Eziologia

I tre fattori fondamentali che concorrono allo sviluppo sessuale sono:

1) il corredo cromosomico dello zigote;

2) la differenziazione delle gonadi in ovaio e testicolo;

3) la differenziazione degli organi deputati alla riproduzione e allo sviluppo dei genitali esterni.

Il genotipo e il sesso cromosomico del feto è determinato al concepimento: la fusione dell’ovocita con lo spermatozoo da luogo a una nuova cellula il cui patrimonio cromosomico sarà 46XY o 46XX. Il feto ha per i primi tre mesi uno sviluppo sessuale bipotente, il fenotipo dipende dalla presenza dei cromosomi sessuali e dal contesto biochimico e ormonale prevalente.

Lo sviluppo di un fenotipo maschile richiede il cromosoma Y codificante per il gene SRY che permette la differenziazione testicolare e la produzione di androgeni, incluso il testosterone. Oltre al gene SRY ed agli androgeni è richiesto un terzo fattore, l’ormone anti-Mülleriano (AMH) che previene la differenziazione dei dotti paramesonefrici (dotti presenti in uno stadio indifferenziato dell’apparato genitale).

Lo sviluppo del fenotipo femminile richiede due cromosomi X. La gonade indifferenziata persiste fino alla decima settimana, quando diventano visibili le ovaie. La differenziazione ovarica viene attivamente regolata da molteplici segnali molecolari: conoscenze dei geni coinvolti nella determinazione e nella differenziazione della gonade femminile sono comunque ancora piuttosto limitate.

Durante la quinta e sesta settimana, l’apparato genitale si trova in uno stato indifferenziato e sono presenti due paia di dotti genitali: i dotti mesonefrici (dotti di Wolff), e i dotti paramesonefrici (dotti di Müller). Il testosterone stimola i dotti mesonefrici a formare i dotti genitali maschili, mentre l’AMH provoca la regressione dei dotti paramesonefrici.

I dotti mesonefrici degli embrioni femminili, invece, regrediscono per assenza di testosterone mentre i dotti paramesonefrici si sviluppano per l’assenza di ormone anti-Mülleriano formando la maggior parte delle vie genitali femminili.

Fino alla settima settimana i genitali esterni sono simili in entrambi i sessi. La distinzione delle caratteristiche sessuali comincia ad essere visibile durante la nona settimana, ma i genitali esterni non sono completamente differenziati fino alla dodicesima settimana. All’inizio della quarta settimana si formerà un tubercolo genitale (abbozzo del pene o del clitoride) e si svilupperanno i rigonfiamenti labio-scrotali e le pieghe uretrali. La differenziazione degli organi genitali esterni maschili deriva dall’azione del diidro-testosterone (DHT) che stimola la differenziazione del tubercolo genitale tramite il recettore degli androgeni (AR). Quando il fallo si allarga e si allunga per formare il pene, le pieghe uretrali si fondono tra loro per formare parte dell’uretra mentre dall’estremità del glande un cordone di cellule crescerà verso la radice del pene fino a incontrare l’uretra. I rigonfiamenti labio-scrotali crescono l’uno verso l’altro e si fondono formando lo scroto.

Nel feto femminile le pliche labio-scrotali per la maggior parte della loro lunghezza rimangono non fuse costituendo due larghe porzioni di pelle dette grandi labbra. Le pliche uretrali non si fondono, eccetto che posteriormente, dove si uniscono per formare il frenulo delle piccole labbra. Le parti non fuse delle pliche uretrali formano le piccole labbra. L’uretra e la vagina si aprono in una cavità comune, il vestibolo della vagina. Il tubercolo genitale diventa il clitoride ed è riconoscibile dalla quattordicesima settimana.

È possibile una diagnosi intrauterina?

Certamente si. La quasi totalità delle condizioni responsabili della comparsa di un DSD può essere diagnosticata prima del parto. È necessario, tuttavia, che esista un sospetto in tal senso in quanto la semplice valutazione ecografica solo in un ristretto gruppo di casi è in grado di porre un sospetto diagnostico. La sempre maggiore diffusione dell’amniocentesi e le aumentate capacità diagnostiche dell’ecografia prenatale rendono possibile, invece, in un numero crescente di casi conoscere in anticipo una discordanza tra il sesso cromosomico e quello fenotipico (aspetto ecografico dei genitali esterni in antitesi con il cariotipo).

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